Nacida en 1977 en Atlanta (Georgia), Murphy creció con su madre en Nueva Jersey. Desde los nueve años apareció en obras de teatro locales, y a los 13 hizo audiciones para anuncios de televisión. En 1991 obtuvo un papel en la serie Blossom a lo que siguieron algunas películas y miniseries.
Empezó en el cine con la cinta juvenil de 1995 Clueless, una adaptación del clásico Emma (de Jane Austen), al lado de Alicia Silverstone. Un año después se inició en el drama con Freeway, violenta cinta en la que personificó a una reclusa con problemas mentales.
Poco a poco su fama ha ido aumentando, con tropiezos en algunas cintas de poca calidad (Cherry Falls, Summer Catch), pero con notables mejoras en cuanto a críticas en películas como 8 Mile (con Eminem), Riding in cars with boys, hasta experimentar con cine independiente (Spun, Las aceras de Nueva York). Sin embargo, es sobre todo conocida por películas comerciales de comedia como Recién Casados o Niñera a la fuerza.
Ha trabajado con actores como Michael Douglas (Ni una palabra) o Winona Ryder (Girl, Interrupted), logrando el respeto de los críticos.
En 2005 participó en la película Sin City, y se prevé su aparición en la secuela.
Actualmente vive en Los Ángeles, y estuvo comprometida con el actor Ashton Kutcher, con el que trabajó en la película Recién casados.